Pada awal tahun 1930-an di Chicago, kereta api lintas benua, Flying Pussyfoot, memulai perjalanan legendarisnya yang akan meninggalkan jejak darah di seluruh negeri. Sementara itu, di New York, ilmuwan ambisius Szilard dan ajudannya yang enggan, Ennis, sedang mencari botol-botol ramuan keabadian yang hilang. Selain itu, perang antar kelompok mafia semakin memanas. Di atas kapal Advena Avis, pada tahun 1711, para alkemis akan mengetahui harga keabadian.
Diadaptasi dari novel ringan pemenang penghargaan dengan judul yang sama, Baccano! mengisahkan beberapa peristiwa yang awalnya tampak tidak berhubungan, baik dari segi waktu maupun tempat, tetapi sebenarnya merupakan bagian dari kisah yang jauh lebih besar—kisah tentang alkimia, kelangsungan hidup, dan keabadian. Peristiwa-peristiwa ini disatukan oleh calon pencuri yang baik hati, Isaac dan Miria, yang menghubungkan berbagai orang, semuanya dengan ambisi dan agenda tersembunyi mereka sendiri, dan menciptakan ikatan serta konsekuensi seumur hidup bagi semua yang terlibat.
