Seorang siswa SMA, Kaname Sudou, menerima undangan dari teman sekelasnya untuk bermain Darwin’s Game, sebuah game mobile yang belum pernah dia dengar. Namun, begitu dia membuka aplikasi tersebut, seekor ular hijau tiba-tiba muncul dari layar ponselnya dan menggigit lehernya, membuatnya pingsan. Terbangun di rumah sakit tanpa tanda-tanda gigitan ular, dia diberitahu oleh pihak sekolah untuk mengambil cuti pada hari itu. Meskipun dia bingung dengan apa yang telah terjadi, dia menganggap pengalaman yang tidak nyata itu sebagai halusinasi dan menaiki kereta api untuk pulang.
Sayangnya, rasa ingin tahunya menguasai dirinya dan dia menggunakan aplikasi tersebut sekali lagi. Karena aplikasi ini tampak seperti game pertarungan lainnya, Kaname menghela napas lega dan memutuskan untuk memulai pertandingan pertamanya. Namun, kejutan yang menyenangkan itu tidak berlangsung lama, karena lawan dalam game tiba-tiba muncul tepat di depannya dan mencoba memburunya dengan pisau.
Saat dia mati-matian menyelamatkan diri, Kaname menghubungkan dua hal dan menyadari bahwa Darwin’s Game bukanlah game biasa, melainkan pertarungan brutal untuk bertahan hidup.
