Cerita anime ini berlatar belakang tahun 2027, satu tahun setelah berakhirnya perang non-nuklir keempat. Kota New Port masih terguncang akibat perang ketika kota ini mengalami pengeboman yang disebabkan oleh ranjau yang bergerak sendiri. Kemudian, seorang anggota militer yang terlibat dalam suap jual-beli senjata ditembak mati.
Selama penyelidikan, Daisuke Aramaki dari Bagian Keamanan Publik bertemu dengan Motoko Kusanagi, peretas tingkat penyihir cyborg yang ditugaskan di Unit Rahasia ke-501 militer. Batou, seorang pria dengan “mata yang tidak bisa tidur”, mencurigai bahwa Kusanagi adalah dalang di balik pengeboman tersebut. Detektif Kepolisian Prefektur Niihama, Togusa, sedang mengejar dua kasus sekaligus, yaitu kasus penembakan dan pembunuhan seorang pelacur. Motoko sendiri diawasi oleh kepala Unit Rahasia 501, Kurutsu, dan para agen cyborg.
