Madoka Kaname dan sahabatnya Sayaka Miki adalah siswa sekolah menengah biasa di kota Mitakihara. Namun suatu hari, mereka bertemu dengan makhluk aneh mirip kucing bernama Kyuubey, yang mengklaim bisa mengabulkan satu permintaan mereka. Sebagai gantinya, mereka akan menjadi gadis-gadis penyihir dan bertarung melawan kejahatan yang dilakukan oleh para penyihir. Seorang gadis penyihir veteran di daerah tersebut, Mami Tomoe, memutuskan untuk menunjukkan kepada mereka cara berburu penyihir, sementara siswa pindahan misterius Homura Akemi memperingatkan mereka untuk tidak menerima tawaran Kyuubey, meskipun dia menolak untuk mengatakan alasannya.
Namun, setelah menyaksikan kenyataan brutal dalam melawan penyihir, para gadis memutuskan untuk menolak tawaran Kyuubey. Namun, ketika seorang gadis penyihir lain tiba di kota dan Sayaka memutuskan untuk membuat permintaan untuk membantu orang yang dicintainya, keadaan menjadi semakin memanas ketika mereka dihadapkan pada kenyataan pahit di balik kekuatan mereka dan harga yang harus dibayar untuk keinginan mereka.
