Diberkati dengan mata yang dapat melihat youkai yang tidak terlihat, Takashi Natsume menyembunyikan kemampuannya dari keluarga dan teman-temannya yang baru untuk melindungi kehidupan sehari-hari yang damai. Meskipun demikian, Natsume tidak pernah gagal untuk menunjukkan kebaikan yang sama kepada para youkai yang baik hati dan dengan senang hati mengembalikan nama mereka dengan menggunakan Buku Teman yang terkenal yang dia warisi dari almarhumah neneknya, Reiko.
Sementara itu, klan pengusir setan Matoba masih menginginkan Natsume untuk bergabung dengan barisan mereka karena bakatnya yang luar biasa. Namun, Natsume dengan tegas menolak ajakan klan tersebut karena tidak semua pengusir setan masuk akal seperti temannya, Shuuichi Natori, dan banyak yang secara tidak pantas dan tanpa pandang bulu menyegel setiap youkai yang menghalangi mereka. Tidak puas dengan jawaban Natsume, Seiji Matoba memeras Natsume untuk menghadiri pertemuan akbar keluarga pengusir setan yang kuat. Natsume segera mendapati dirinya berada di tengah-tengah orang-orang berbahaya dan para youkai. Namun, meskipun demikian, ia terus menentang metode keras para pengusir setan dan percaya bahwa perdamaian di antara kedua dunia itu mungkin terjadi.
